Генетика питания, массы тела и ожирения

Оригинал / Original source: http://arbl.cvmbs.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/pregastric/fatgenes.html

В течение нескольких десятилетий было ясно, что поддержание веса тела находится под генетическим контролем, главным образом из-за идентификации мутаций у мышей, которые приводят к ожирению. Недавно, среди большого волнения, несколько таких генов были клонированы у мышей и людей, и очень вероятно, что в скором времени будут идентифицированы дополнительные генетические детерминанты.

Стимулом к ​​пониманию генетического контроля над весом тела можно в значительной степени объяснить два фактора:

  • Ожирение является монументальной проблемой в развитом мире, и привлекательность поиска лекарственного средства для лечения этой проблемы является сильной.
  • Существует сильная связь между развитием ожирения во взрослой жизни и развитием других важных заболеваний, включая диабет, гипертонию и сердечные заболевания.

Первоначальная идентификация «генов ожирения»

Чтобы понять физиологию, лежащую в основе «генов ожирения», изучаемых в настоящее время, полезно сначала рассмотреть некоторые эксперименты, проведенные в 1960-х годах с использованием парабиотических мышей. Техника парабиоза, которая редко используется сегодня, включает в себя делать надрез вдоль латерального аспекта двух животных, а затем сшивать их вместе, чтобы сформировать парабиотическую пару. Ключевая полезность этого метода состоит в том, что он объединяет сосудистые системы двух животных, позволяя обмену переносимыми кровью молекулами.

Много лет назад генетики идентифицировали у мышей две рецессивные мутации, которые, если гомозиготные, привели к тому, что мыши стали сильно ожирением. Эти два гена были названы ob и db. Парабиотические пары, построенные между ob / ob, db / db и нормальными мышами, привели к следующим наблюдениям:

  • Сопряжение мышечной ob / ob мыши с нормальной мышью: мышь ob / ob потеряла вес
  • Сопряжение мышечной мыши db / db с нормальной мышью: нормальная мышь перестала есть и похудела
  • Сопряжение мышечной ob / ob мыши с мышью db / db с ожирением: мышь ob / ob перестала есть и потеряла вес, тогда как мышь db / db не пострадала.
  • Дополнительный эксперимент показал, что когда одна из пары нормальных парабиотических мышей была перекормлена, ее «близнец» потерял вес.

Эти наблюдения согласуются с идеей, что вырабатывается гормон насыщения, предположительно продукт гена гена, который связывается с рецепторами, предположительно продуктом гена db, в гипоталамусе и подавляет голод.

Недавно была получена значительная поддержка этой модели клонированием генов ob и db у нескольких видов. Ген ob кодирует гормон-лептин и ген db-рецептор лептина. Лептин секретируется жировыми клетками и обладает двойной активностью в снижении потребления пищи и повышении скорости метаболизма, что делает старую «липостатическую теорию» для контроля приема пищи очень привлекательной.

Гены, участвующие в поддержании веса тела

Ясно, что лептин и его рецептор являются лишь двумя из того, что может оказаться большим количеством генов, которые являются важными генетическими детерминантами в контроле веса тела и патогенеза ожирения. Некоторые из других генов и продуктов генов, идентифицированных до сих пор, которые вовлечены в контроль потребления пищи и веса тела, включают:

  • Нейропептид Y синтезируется во многих областях мозга и является мощным стимулятором пищевого поведения. Лептин, по-видимому, подавляет питание частично за счет ингибирования экспрессии нейропептида Y.
  • Меланокортины действуют на определенные гипоталамические нейроны и подавляют пищевое поведение. Целевые нарушения рецептора меланокортина-4 у мышей связаны с развитием ожирения.
  • Карбоксипептидаза E (жирный ген) является ферментом, необходимым для протеолитической обработки проинсулина и, возможно, других гормонов, таких как нейропептид Y. Мыши с мутациями в этом гене постепенно становятся тучными по мере старения и развивают гипергликемию, которая может быть подавлена ​​при лечении инсулином.
  • Митохондриальные разобщающие белки были впервые обнаружены в коричневом жире, а затем идентифицированы в белом жире и мышечных клетках. Они позволяют митохондриям в этих клетках отделять окислительное фосфорилирование, которое «закорачивает» протонный градиент поперек внутренней мембраны, что приводит к уменьшению продукции АТФ, но при этом выделяет тепло (невоспроизводимый термогенез). Некоторые исследования показывают, что они могут играть важную роль в расходе энергии и, таким образом, в весе у человека и других негибернационных животных.
  • Бета-адренергические рецепторы присутствуют на коричневом жире и, возможно, белом жире. Связывание норэпинефрина с этим рецептором на жировых клетках приводит к увеличению транскрипции митохондриального разобщающего белка, что позволяет увеличить выделение тепла путем гидролиза жирных кислот. Недавно сообщалось, что определенные мутации в этом гене предрасполагают людей к ожирению и развивают сахарный диабет до достижения среднего возраста.
  • Предполагается, что кавернозный белок вместе с белками, родственными tubby, являются факторами транскрипции. Табби-белок высоко экспрессирует паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса и других областей мозга. Мыши с естественными или инженерными мутациями в tubby-генах демонстрируют взрослое начало ожирения, но задействованные механизмы не известны.

Ссылки и обзоры

  • Comuzzie AG и Allison DB: поиск генов человеческого ожирения. Science 280: 1374, 1998.
  • Gura T: Несвязанные белки обеспечивают новый ключ к причинам ожирения. Science 280: 1369, 1998.
  • Martin RJ, White BD, Hulsey MG: регулирование массы тела. Amer Scientist 79: 528-541, 1991. [обзор экспериментов на парабиозе и контроль потребления пищи в целом]
  • Наггарт Дж. К., Фрикер Л.Д., Варломов О. и др .: Гиперпроинсулинемия у мышей с ожирением и жиром, связанных с мутацией карбоксипептидазы Е, которая снижает активность ферментов.
  • Santagata S, Boggon TJ, Baird CL и др.: Передача G-белка через tubby-белки. Science 292: 2041-2050, 2001.
  • Wolf G: новый расцепляющий белок: потенциальный компонент системы регулирования массы тела человека. Обзор питания. 55: 178, 1997.
  • Woods SC, Seeley RJ, Porte D, Schwartz MW: Сигналы, которые регулируют потребление пищи и гомеостаз энергии. Science 280: 1378, 1998.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *